在女性健康领域，乳腺癌始终是一个不容忽视的重大威胁。复旦大学附属肿瘤医院张剑教授指出，随着医学研究的深入，我们逐渐揭开了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗困境的面纱。这类占乳腺癌70%的亚型，正面临CDK4/6抑制剂治疗后耐药的严峻挑战。令人振奋的是，针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的靶向治疗取得突破，为患者带来了新的曙光。
治疗困境：HR+/HER2-晚期乳腺癌现状
复旦大学附属肿瘤医院作为国内乳腺癌诊疗的重要中心，高度重视乳腺癌分子分型治疗，这有助于最大程度降低复发风险、延长患者生存。在临床实践中，采用基因检测的方式寻找常见的变异位点，这些变异位点可能与内分泌治疗耐药相关。HR+/HER2-晚期乳腺癌作为最常见的乳腺癌亚型，其治疗之路充满坎坷。尽管早期诊断和治疗技术的进步使得患者预后显著改善，但晚期患者的生存状况仍不容乐观。这类肿瘤对内分泌治疗具有特殊的依赖性，却也常常在治疗过程中产生耐药性，导致疾病进展。
耐药挑战：重视影像学检查和动态监测
CDK4/6抑制剂的出现曾为治疗带来革命性变化，成为一线标准治疗方案。然而，随着时间的推移，耐药问题日益凸显。耐药是晚期肿瘤的一个重要特征。当患者对CDK4/6抑制剂产生耐药后，治疗选择变得极为有限，化疗往往成为无奈之选。这种局面不仅影响治疗效果，更给患者的身心带来沉重负担。
耐药的主要表现包括：根据影像学标准（如RECIST1.1标准），出现原有肿块增大或新发病灶；此外，也可能伴随压迫症状加重、疼痛加剧、骨进展（如骨破坏增加、压缩性骨折风险）等。解决策略主要是建议患者每6—8周进行一次全面影像学复查，监测病灶变化。对于长期稳定的患者，随访间隔可适当延长（如3个月一次）。动态监测至关重要。一旦发现耐药，医生会根据耐药出现的时间判断是原发性耐药还是继发性耐药。原发性耐药患者可能需要转向化疗或ADC药物；继发性耐药患者则倾向于继续使用内分泌联合靶向治疗，具体方案依据临床经验和基因检测结果决定。
机制探索：PAM通路异常与耐药的内在关联
深入研究发现，PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活是导致耐药的关键因素。这条被称为PAM的信号通路在细胞生长、增殖和存活中扮演着核心角色。在中国患者群体中，超过半数的HR+/HER2-乳腺癌患者存在这条通路的基因变异。
特别值得注意的是，AKT1基因的激活突变会直接导致PAM通路的持续活化，而PTEN基因的缺失或突变则丧失了其应有的抑制作用。这些分子水平的改变不仅促进肿瘤的生长和扩散，更削弱了现有治疗药物的效果。这种分子层面的认识为开发新型靶向药物提供了重要理论基础。
精准突破：靶向治疗药物的临床转化
基于对PAM通路机制的深入理解，科学家们开发出了针对这一通路的新型靶向药物。这些创新药物包括mTOR抑制剂、PI3Kα抑制剂以及最新获批的AKT抑制剂等。它们通过精确阻断异常激活的信号通路，恢复肿瘤细胞对治疗的敏感性。
这些靶向药物与传统内分泌治疗的联合使用，展现出了令人鼓舞的临床效果。它们不仅能够克服耐药问题，延长患者的无进展生存期，更重要的是为已经对CDK4/6抑制剂产生耐药的患者提供了新的治疗选择。这种治疗策略的改变，正在重新定义HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗模式。
个体化医疗：基因检测指导下的精准治疗
要实现真正的精准治疗，基因检测是不可或缺的关键环节。通过先进的检测技术，医生可以准确识别患者的基因变异情况，从而制定最适合的个体化治疗方案。这种“量体裁衣”式的治疗策略，正在改变传统“一刀切”的治疗模式。
张剑教授指出，基于基因检测结果的靶向治疗不仅能提高治疗效果，还能减少不必要的药物毒副作用。随着检测技术的普及和成本的降低，越来越多的患者能够受益于这种精准医疗模式。这不仅提高了治疗效果，也显著改善了患者的生活质量。
未来展望：加速进入乳腺癌治疗新阶段
PAM通路靶向治疗的成功应用，标志着乳腺癌治疗进入了一个全新的时代。这一突破不仅解决了临床上面临的实际问题，更重要的是为未来的研究指明了方向。随着更多创新药物的开发和临床应用，我们有理由相信，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗前景将会越来越光明。
与此同时，多学科协作的综合治疗模式、全程管理的理念以及患者生活质量的关注，都在推动着乳腺癌治疗向更人性化、更精准化的方向发展。在这个充满希望的新时代，每一位患者都能获得最适合自己的治疗方案，实现更长久的生存和更好的生活质量。
